庄园主谢尔比为了还债,决定把奴隶汤姆和女奴伊莱扎的儿子卖掉。伊莱扎听说后,连夜带着儿子逃往加拿大。汤姆被卖往新奥尔良,在途中,汤姆救了一个小女孩的命,孩子的父亲将汤姆买过来当家仆。小女孩病死后,其父根据女儿生前的愿望,决定解放黑奴,可还没来得及办法律手续,便在一次意外事故中被人杀死。汤姆落到了一个极端凶残的奴隶主的手中,最终汤姆遍体鳞伤地离开了人世。

　　小说以黑奴汤姆为中心,描写了一些奴隶的命运。肯塔基州庄园主谢尔比先生由于债台高筑,迫不得已把自己最喜爱的两个奴隶——汤姆和小哈利——卖掉还债。哈利是谢尔比太太贴身女仆伊莱扎的儿子。伊莱扎偷听到了谢尔比夫妇关于卖奴隶还债的谈话,便连夜带着小哈利逃离谢尔比庄园,在奴隶贩子的追捕下,不顾一切地踏着浮冰过了俄亥俄河,逃到自由州。后来意外地遇见也从奴隶主那儿逃出来的丈夫乔治,全家人一起前往加拿大。汤姆是在谢尔比的庄园上出生长大的,童年时就侍候过当时年幼的主人,后来成了主人的奴隶总管。他做事干练,忠心耿耿,深得主人的信任。当汤姆从伊莱扎那儿得到主人要卖掉自己的消息后,却不愿逃走,认为那样做是背信弃义,辜负了主人对自己的信任;认为自己应为主人分忧,让主人卖掉自己偿还债务,于是汤姆忧伤地告别家人,跟着奴隶贩子黑利上了驶往密西西比河下游的轮船。在船上,汤姆救起了不慎落水的小女孩伊娃,出于感谢,伊娃的父亲圣克莱尔买下了汤姆,于是,汤姆来到圣克莱尔的庄园,为主人赶马车,同时陪伴小女孩伊娃。后来伊娃病死了,不久之后,圣克莱尔在还没来得及实现自己解放汤姆的诺言之前也在一次意外的事故中死去了。圣克莱尔冷酷无情的太太玛丽卖掉了汤姆,汤姆落到凶残的种植园主雷格里手中。后来,汤姆因为拒绝鞭打别的奴隶,拒绝说出两个逃跑的女奴的下落,被雷格里毒打致死。

　　小说震撼人心之处在于它揭露了奴隶制的罪恶。在基督教国家中被认为神圣的婚姻家庭关系在奴隶中变得毫无价值,所有的奴隶都是奴隶主的私有财产,他们的家庭可以任意被拆散,夫妻分手、母子别离是司空见惯的事。汤姆被谢尔比卖掉后,只得抛妻别子,离乡背井。此外,小说还描写了其他被拆散的家庭的悲惨故事。如在汤姆第一次被卖、乘船去密西西比河下游的途中,同船上一个被骗卖的女奴剩下的惟一一个孩子又被偷偷卖掉,这个女奴痛不欲生,半夜投河自杀。汤姆在新奥尔良遇见的老蒲露就是因为一次次被夺去孩子而伤心地借酒浇愁,最后悲惨地死去。在雷格里庄园里的凯茜曾受过良好的教育,在优裕的环境中长大,有着白皙的皮肤、美丽的外貌和高雅的举止,可就是因为有一点黑人血统,结果也被多次转卖,连子女也被一个个卖掉,最后沦为品格低劣而凶残的雷格里的性奴隶,身心受到极大的摧残。书中还有许多在拍卖场被拆散的母女、母子,如苏姗和爱默琳等等。这些妻离子散、骨肉分离的场面的描写具有撕心裂肺、催人泪下的效果和震撼人心的力量。作者就是要用道德激情打动读者,唤醒美国人民的良知,使之看到奴隶制践踏人性的罪恶。在作者看来,奴隶制的根源是人心中的邪恶,要消灭奴隶制就要依靠基督教的感化力量净化人心。